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Oct 18, 2023

Paciente con cáncer de cabeza y cuello

Biología Celular y Molecular British Journal of

Biología Celular y Molecular

British Journal of Cancer volumen 128, páginas 1807–1818 (2023) Citar este artículo

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Los cánceres de cabeza y cuello (CCC) son el séptimo tipo de cáncer más prevalente a nivel mundial. A pesar de su categorización común, los HNC son un grupo heterogéneo de neoplasias malignas que surgen en varios sitios anatómicos dentro de la región de la cabeza y el cuello. Estos cánceres presentan diferentes manifestaciones clínicas y biológicas, y esta heterogeneidad también contribuye a las altas tasas de fracaso del tratamiento y mortalidad. Para evaluar a los pacientes que responderán a un tratamiento en particular, existe la necesidad de desarrollar sistemas modelo in vitro que repliquen el estado del tumor in vivo. Entre los métodos desarrollados, los organoides de cáncer derivados de pacientes, también conocidos como tumoroides, recapitulan las características tumorales in vivo, incluida la arquitectura tumoral. Los tumoroides se han utilizado para el modelado general de enfermedades y estudios de inestabilidad genética en la investigación del cáncer pancreático. Sin embargo, hasta ahora se ha realizado un número limitado de estudios utilizando la detección de drogas basada en tumoroides. Los estudios han concluido que los tumoroides pueden desempeñar un papel esencial en la medicina de precisión para tipos de cáncer muy heterogéneos como el HNC.

El cáncer de cabeza y cuello (HNC) es un término general para varios tipos de cáncer, categorizados según sus sitios anatómicos, cáncer de labio, oral (OC), cáncer de orofaringe (OPC), cáncer de laringe, cáncer de hipofaringe, cáncer de nasofaringe y tiroides. cáncer [1]. La neoplasia maligna más común del tracto aerodigestivo superior es el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC), que representa más del 90% de los HNC [2]. El HNC que se origina en las glándulas salivales, los tejidos blandos o los nervios en el área de la cabeza y el cuello es menos común que el carcinoma de células escamosas. En 2018, el HNC fue el séptimo cáncer más común en todo el mundo [3] y, a menudo, es agresivo con altas tasas de metástasis y recurrencia [4]. A nivel mundial, hubo 1,1 millones de casos en 2016, con 512 770 muertes, lo que representa el 5,7 % de las muertes relacionadas con el cáncer a nivel mundial [5]. Las estadísticas del HNC demuestran un predominio de la CO en los países de ingresos bajos y medios, en los que se notifican el 67 % y el 82 % de los casos y muertes del HNC, respectivamente [6]. En Australia, en 2020, se diagnosticaron 5168 nuevos casos, acompañados de 1151 muertes a causa de la enfermedad [7]. Según las estadísticas mundiales, el HNC se observa predominantemente en hombres, que es de dos a cuatro veces más que en mujeres, estimándose nuevos casos en más de 20 por 100 000 [8]. Según datos de The Lancet en 2021, la edad promedio de diagnóstico de CO es de 60 años, sin embargo, datos recientes indican que las tasas de OPC están aumentando en personas menores de 45 años [9]. Además de la morbilidad y la mortalidad, el HNC tiene una gran carga para los pacientes y sus familias, así como para el sistema de salud debido al diagnóstico tardío [6].

Muchos factores de riesgo contribuyen al desarrollo de HNC. Fumar, mascar nuez de betel, mascar tabaco y el consumo de alcohol son los principales factores de riesgo de la CO [10]. Uno de los principales factores de riesgo para la OPC es la infección por cepas de alto riesgo del Virus del Papiloma Humano (VPH) [11,12,13]. El VPH está implicado principalmente en los cánceres de orofaringe, y las amígdalas y la base de la lengua representan los subsitios más comunes [14,15,16,17]. La expresión de p16INK4A (p16 positivo/inhibidor de cinasa dependiente de ciclina 2 A, proteína supresora de tumores) está altamente correlacionada con la infección por VPH en HNC [18]. Además, existen otros factores de riesgo asociados con el desarrollo de HNC y estos incluyen mala nutrición, especialmente bajas vitaminas A y B, mala higiene bucal, alto consumo de alimentos salados, alta inhalación de polvo de madera dura (en el cáncer de seno), inmunidad debilitada y alta exposición a la radiación [19]. Además, hay factores étnicos (por ejemplo, chinos) que promueven el desarrollo de un subsitio de HNC, los cánceres nasofaríngeos son causados ​​principalmente por el virus de Epstein-Barr (EBV) [2, 7, 20, 21].

El tratamiento actual para pacientes con HNC depende del sitio donde se origina el tumor. Los tratamientos a menudo implican una combinación de cirugía, radioterapia junto con quimioterapia, terapia dirigida e inmunoterapia. La detección temprana de HNC permite una intervención temprana que conduce a mejores resultados [2, 22]. El impacto negativo del tratamiento es alto y, a menudo, se asocia con una morbilidad considerable. Muchos pacientes, especialmente en países de bajos y medianos ingresos, deben soportar una carga financiera sustancial (toxicidad financiera) para recibir las intervenciones de salud pertinentes, lo que genera una enorme presión sobre el paciente y sus familias [12, 23]. En tales países, el principal modo de tratamiento actual, especialmente para pacientes con CO, ha sido la cirugía, ya que la quimioterapia y la radioterapia son caras y menos disponibles [13]. Sin embargo, incluso para la cirugía, los países de ingresos bajos y medianos a menudo tienen una capacidad limitada, con una escasez relativa de personal quirúrgico y una falta significativa de instalaciones de atención médica, lo que resulta en una falta de atención quirúrgica oportuna y adecuada [12,13,14 ]. Un enfoque prospectivo para encontrar mejores opciones de tratamiento es desarrollar biomarcadores para ayudar a elegir medicamentos que probablemente sean efectivos en pacientes con HNC. Actualmente se están evaluando varios biomarcadores de diagnóstico y pronóstico en ensayos clínicos basados ​​en las directrices REMARK, pero su importancia clínica es cuestionable [24]. En esta sección, nos centraremos en los biomarcadores que se utilizan actualmente para el manejo de pacientes con HNC.

La quimioterapia se erige como una opción de tratamiento importante en HNC. El cisplatino es el agente quimioterapéutico ampliamente utilizado en pacientes con HNC, y se usa como agente único sistémico o en combinación con radioterapia como sensibilizador. El cisplatino también se puede utilizar para el tratamiento paliativo de pacientes con CCC [25]. El cisplatino promueve el daño del ADN que resulta en la apoptosis en las células cancerosas, así como en las células sanas normales, donde es perjudicial. En consecuencia, el cisplatino se asocia con toxicidad marcada, particularmente con supresión de la médula ósea, daño renal y ototoxicidad. La toxicidad es frecuentemente limitante de la dosis. Los pacientes con CCC que tienen comorbilidades, como hipertensión, hiperlipidemia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia renal o diabetes, tienen un mayor riesgo de sufrir efectos secundarios [6]. Se han realizado muchos estudios hasta la fecha para comprender los mecanismos que conducen a la quimiorresistencia al cisplatino en los cánceres, pero aún no se comprende por completo [26]. Basado en un metanálisis que utilizó diez estudios (tamaño de muestra = 1317), Atashi et al. informó 33% de resistencia al cisplatino [27]. Dado que el cisplatino es el tratamiento sistémico de primera línea para el CCC, es importante superar la resistencia al cisplatino para mejorar el pronóstico [28].

Otros regímenes de quimioterapia estándar para pacientes con CCC en estadio III o IV incluyen 5-fluorouracilo (5-FU) y docetaxel/paclitaxel, que pueden usarse en combinación con cisplatino [29]. En un total de 358 pacientes con HNC, una estrategia combinada de tratamiento con docetaxel, cisplatino y 5-FU (TPF) mejoró significativamente la supervivencia libre de progresión (11,0 meses en TPF y 8,2 meses en cisplatino y 5-FU) y la supervivencia general (SG ) (18,8 meses en TPF y 14,5 meses en cisplatino y 5-FU) [30]. En pacientes con CCC en etapa tardía (n = 80), una combinación de tratamientos con paclitaxel, cisplatino y 5-FU (PPF) produjo una tasa de respuesta general del 88 % y una tasa de SG del 44 % [31].

Cetuximab es un anticuerpo monoclonal que se dirige al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en febrero de 2004 [20, 22]. Sin embargo, Cetuximab y otras terapias dirigidas a EGFR tienen baja eficacia, particularmente en OPC. Esto puede ser el resultado de cambios mutacionales en los receptores del factor de crecimiento epidérmico humano (HER), sus ligandos y otras vías de señalización posteriores [22]. La inhibición temporal de la endocitosis promueve la presentación de antígenos de células tumorales, lo que a su vez puede mejorar la eficacia de las terapias dirigidas a EGFR [32]. Sin embargo, se necesitan más estudios preclínicos y clínicos para respaldar el valor terapéutico de este enfoque. La inmunoterapia, una de las opciones de tratamiento más recientes, ha despertado un gran interés científico y clínico. La FDA ha aprobado fármacos inmunoterapéuticos, como los inhibidores del punto de control inmunitario (anti-PD-1), a saber, nivolumab y pembrolizumab [33,34,35,36].

En los últimos años, el estándar de atención para pacientes con HNC ha evolucionado rápidamente. Un ensayo aleatorizado chino de fase III GEM20110714 demostró la superioridad en la supervivencia libre de progresión de gemcitabina/cisplatino sobre fluorouracilo/cisplatino como tratamiento de primera línea para el carcinoma nasofaríngeo recurrente o metastásico. Después de una mediana de seguimiento de 70 meses, se produjo la muerte en el 81,8 % de los pacientes del grupo de gemcitabina/cisplatino frente al 91,7 % en el grupo de fluorouracilo/cisplatino, con un cociente de riesgos instantáneos (HR) estadísticamente significativo de 0,72. La mediana de supervivencia global fue de 22,1 meses frente a 18,6 meses, con tasas de supervivencia global a los 3 y 5 años del 31 % frente al 20,4 % (P = 0,021) y del 19,2 % frente al 7,8 % (P = 0,001) [37]. Además, un estudio vinculado a la base de datos de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER)-Medicare evaluó una cohorte total de 1395 pacientes para las respuestas al tratamiento, con 786 (56 %) recibiendo cisplatino y 609 (44 %) recibiendo cetuximab. La mediana del período de seguimiento de los que sobrevivieron fue de 3,5 años. La mortalidad específica de HNC fue significativamente mayor en la cohorte de cetuximab que en la cohorte de cisplatino (39 % frente a 25 % a los 3 años: P = 0,0001). El cociente de riesgos instantáneos ajustado de la mortalidad específica de HNC para cetuximab fue de 1,65 (intervalo de confianza del 95 %, 1,30–2,09; P = 0,0001) en relación con el cisplatino en las cohortes emparejadas (n = 414) [26].

Además de los tratamientos establecidos, recientemente se han desarrollado varios fármacos y se están sometiendo a ensayos para el HNC. Estos nuevos tratamientos se encuentran actualmente en ensayos clínicos de Fase 1 y Fase 2 y la mayoría se centra en el desarrollo de agentes terapéuticos dirigidos, que pueden usarse en combinación con terapias convencionales. Algunas de estas terapias dirigidas que se encuentran en ensayos clínicos incluyen erlotinib, ABT-510 y bevacizumab, que son terapias novedosas para HNC.

Según el sitio web de ensayos clínicos (https://clinicaltrials.gov) [38], hay 2670 estudios clínicos registrados (para probar combinaciones de tratamientos actuales y tratamientos novedosos), mientras que solo 1085 se completaron a nivel mundial. Entre los estudios completados, 248 han mostrado resultados favorables que incluyen una mejor supervivencia general (p. ej., Pemetrexed más gemcitabina), una menor tasa de recurrencia (p. ej., efecto sinérgico de cetuximab, hidroxiurea, fluorouracilo y radioterapia), la baja tasa de incidencia de enfermedades no hematológicas y efectos secundarios de toxicidad hematológica (p. ej., efecto sinérgico de Kanglaite y quimioterapia), etc. [38].

A pesar de los mejores esfuerzos, las tasas de supervivencia para HNC siguen siendo bajas, especialmente para tumores p16 negativos. La tasa de recaídas es alta y existen muchas razones por las que los tratamientos actuales suelen ser ineficaces [1]. El CCC es una enfermedad altamente curable cuando se diagnostica en una etapa temprana, pero las lesiones tempranas suelen ser asintomáticas y, a menudo, ocultas debido a su ubicación anatómica [39]. El diagnóstico tardío de la enfermedad [40] conduce tanto a un mal pronóstico con una supervivencia media a los 5 años < 50% como a un elevado gasto sanitario [2]. A pesar de una combinación de tratamientos localizados y sistémicos, el 40 % de los pacientes con HNC en etapa tardía no responden o recurren después de la terapia de primera línea. Dentro de dos años, 50% a 60% de estos pacientes tendrían una recurrencia locorregional. Además, entre el 20 % y el 30 % de esos pacientes desarrollarán metástasis a distancia [41, 42].

Los tumores HNC son un grupo heterogéneo de tumores que se originan en la región de la cabeza y el cuello y existen distintos subtipos [43]. Estudios previos han agrupado HNC en una sola entidad, también para terapia. Esto ha llevado a fallas en el tratamiento y pérdida de vidas. Ahora entendemos que debido a la heterogeneidad del tumor, cada subtipo de HNC debe tratarse de manera diferente. Por ejemplo, los pacientes con cáncer bucal se someten predominantemente a cirugía seguida de quimiorradiación, mientras que el cáncer de nasofaringe en etapa temprana se trata con radioterapia como tratamiento primario y único curativo [9]. Esto se debe a que cada subtipo de HNC es anatómica, patológica y molecularmente diferente, lo que requiere más tratamientos independientes del tumor.

A diferencia del cáncer de pulmón y los cánceres de mama, los HNC no tienen "puntos calientes" de mutaciones tumorales comunes. La mayoría de las alteraciones genéticas conocidas son pérdida de función de genes supresores de tumores, como TP53 (aproximadamente el 70% de todos los casos) [44] y p16INK4a (65% de todos los casos) [45] o activación de oncogenes como EGFR (90 % sobreexpresado en todos los casos de HNC) [46] y PIK3CA (21 % mutado en los casos de HNC) [22].

La resistencia a la quimioterapia tiene un impacto significativo en la eficacia terapéutica y conduce a malos pronósticos en pacientes con CCC [42]. Los tratamientos con cisplatino, 5-FU y paclitaxel/docetaxel causan cuatro mecanismos de resistencia primarios: reparación del daño del ADN/ARN (las células cancerosas resisten el daño de la quimioterapia), salida del fármaco (reducción de los niveles intracelulares de quimioterapia), inhibición de la apoptosis (las células cancerosas inhiben la proteína de la apoptosis) , y activación de EGFR/FAK/NF-κB (estas vías de señalización promueven la salida de fármacos, promueven la proliferación celular, inhiben la apoptosis) [29]. Se identificaron diferentes biomarcadores celulares relacionados con los tratamientos mencionados. Ejemplos de dichos marcadores son ERCC1 (provoca la reparación del ADN con cisplatino) [47], MDR1 (causa la salida de fármaco con cisplatino [48], paclitaxel [49] y docetaxel [50]), Livin (causa la inhibición de la apoptosis con el uso de cisplatino y 5- FU) [51] y BST2 (provoca la activación de EGFR/FAK/NF-κB al usar cisplatino) [52].

Para superar los desafíos mencionados anteriormente en los tratamientos actuales, existe una necesidad clínica insatisfecha de desarrollar sistemas de modelos preclínicos para predecir con precisión las respuestas al tratamiento de pacientes individuales y encontrar biomarcadores con alta sensibilidad y especificidad teniendo en cuenta las interacciones del microambiente tumoral (TME). Los sistemas de modelos preclínicos facilitarían modalidades de tratamiento personalizadas para pacientes con CCC [53], a través de la identificación de pacientes con CCC que probablemente respondan a tratamientos particulares antes de la administración y salvando a los pacientes de toxicidades injustificadas.

Los sistemas de modelos in vitro son herramientas importantes en la investigación del cáncer para identificar carcinógenos, su participación en las vías moleculares durante el crecimiento tumoral y la metástasis, y las pruebas y el desarrollo de fármacos [54, 55]. En su tercer artículo sobre las características del cáncer, Hanahan propuso catorce propiedades biológicas que conducen al desarrollo del cáncer, a saber, preservar las señales proliferativas, resistir los supresores del crecimiento, oponerse a la apoptosis, permitir la replicación inmortal, iniciar la angiogénesis, activar el crecimiento y la metástasis, la naturaleza inmunosupresora del tumor, inflamación en el tumor, cambios en el metabolismo celular, inestabilidad y mutación genómica, reprogramación epigenética, iniciación de la plasticidad y mantenimiento de la plasticidad, senescencia celular y polimorfismo del microbioma [56]. Por lo tanto, es importante identificar modelos de cultivo celular in vitro que puedan capturar con precisión todas, si no la mayoría, de estas actividades tumorales. Los modelos in vitro para tumores sólidos van desde líneas celulares de cáncer 2D hasta tumoroides [57]. La elección de los sistemas modelo in vitro depende de los objetivos de la investigación [58]. Por ejemplo, la detección de fármacos previa al ensayo se puede realizar en cultivo celular 2D, mientras que el modelado de enfermedades (crecimiento/proliferación tumoral, migración e invasión) y la detección de fármacos de células cancerosas derivadas del paciente deben realizarse en tumoroides [59].

Para cada modelo de tumor in vitro, el componente principal son las propias células cancerosas respectivas [60]. Las líneas de células cancerosas son fáciles de cultivar y su perfil molecular se puede encontrar en bases de datos disponibles públicamente, por ejemplo, Cancer Cell Line Encyclopaedia (CCLE) [61, 62]. Los tipos de células pueden variar desde células derivadas de pacientes, líneas celulares establecidas, células madre, células inmunitarias, etc. Para un cultivo de células cancerosas apropiado, factores tales como propiedades biofísicas, por ejemplo, presión de oxígeno, temperatura, pH, condición de la matriz extracelular ( ECM), y los reactivos bioquímicos deben tenerse en cuenta al desarrollar modelos de ensayo de cultivo in vitro [54].

Los sistemas modelo de células cancerosas in vitro evolucionaron inicialmente como cultivos 2D. Más recientemente, han surgido sistemas de cultivo 3D (Fig. 1) [55]. En términos simples, el cultivo celular 2D crece en suspensión o se adhiere a matraces de cultivo celular [63]. Como las líneas celulares HNSCC inmortalizadas se mantienen y propagan fácilmente, se han empleado ampliamente para descubrir nuevos objetivos moleculares y nuevos tratamientos biológicos y de moléculas pequeñas [64]. Las empresas farmacéuticas y biotecnológicas utilizan predominantemente estos sistemas de cultivo celular 2D como método preclínico, ya que son reproducibles, rentables, modificables y se pueden utilizar en la detección de alto rendimiento (HTS) [59]. Sin embargo, la desventaja de los monocultivos de células 2D es que no pueden capturar la arquitectura tumoral y la TME, que desempeñan un papel importante en la forma en que las células responden a los fármacos y, por lo tanto, pueden utilizarse en el desarrollo de fármacos contra el cáncer [65]. Por estas razones, las células del estroma, como los fibroblastos y las células madre mesenquimales (MSC), se han incorporado en cultivos 2D para tener en cuenta las complejas interacciones célula-célula en presencia de tratamientos farmacológicos contra el cáncer [66, 67]. Los fibroblastos derivados del cáncer pueden promover o inhibir la resistencia al cisplatino en las células HNC [67]. Además, las células cancerosas de las glándulas salivales cocultivadas con MSC mostraron más resistencia a fármacos como el paclitaxel y la 5-aza-2'desoxicitidina [66]. Sin embargo, incluso los sistemas de cultivo 2D sofisticados no modelan el hecho clave de que los tumores sólidos se desarrollan en tres dimensiones (3D). Por lo tanto, se desarrollaron modelos de cultivo de células esferoides en 3D para probar las respuestas a fármacos in vitro [43]. Hubo cambios significativos en la sensibilidad al fármaco (IC50) entre cultivos 2D y 3D de líneas celulares HNSCC cuando se trataron con cisplatino [68, 69], cetuximab [68, 69] y el inhibidor de mTOR AZD8055 [64, 69]. Se han desarrollado varias estrategias para el cultivo de células en 3D para estudios de detección de drogas en HNC. Algunos ejemplos de cultivo de esferoides 3D son esferoides adherentes [70], cultivo de gotas colgantes [71], revestimiento no adherente como agarosa [72], colágeno o placas de fijación ultrabaja con fondos redondos [68, 70] o cultivos 3D en crecimiento en sistemas agitados, como los biorreactores [68]. Los sistemas de modelos de esferoides 3D son importantes para el descubrimiento de fármacos biofarmacéuticos porque son repetibles, robustos, fáciles de usar, pueden recapitular el microambiente fisiológico y son ideales para la detección de alto rendimiento [73]. Sin embargo, un sistema de monocultivo de esferoides carece de algunos de los componentes del estroma tumoral y otros tipos de células. Se han utilizado esferoides compuestos de células tumorales con células madre [74, 75] o con fibroblastos asociados al cáncer [69] o monocapa de fibroblastos/células epiteliales (queratinocitos) para resolver este problema [76].

1a monocultivo en monocapa, 1b cultivo mixto en monocapa (p. ej.: fibroblastos, células madre mesenquimales), 2a esferoides en monocultivo adheridos al matraz, 2b esferoides en cultivo mixto adheridos al matraz, 2c esferoides en método de gota colgante, 2d esferoides suspendidos en un medio usando 3D matriz, por ejemplo: agarosa, 2e esferoides suspendidos en un medio utilizando placas inferiores en U de baja unión, 2f esferoides en sistemas agitados, como biorreactores, 3a y 3b Tumouroides derivados de pacientes: células individuales derivadas de muestras de tumores de pacientes y suspendidas en matrices 3D como Matrigel o Cultrex BME2.

Una de las razones para mezclar diferentes tipos de células es mejorar las conexiones paracrinas entre las células tumorales y las células del estroma para imitar las actividades in vivo. Se ha demostrado que estas interacciones heterotípicas célula-célula crean esferoides 3D más compactos y alteran la comunicación intercelular y la expresión génica de las células tumorales, lo que da como resultado una proliferación y migración de células tumorales alteradas [75, 76]. Dichos sistemas modelo de cultivo de células esferoides generalmente se producen a partir de líneas celulares establecidas y, como tales, no pueden recapitular el verdadero tumor y la complejidad célula-célula, lo que dificulta el enfoque personalizado [77].

Los organoides/tumoroides derivados de pacientes son una posible solución a los problemas que hemos visto al usar cultivos de esferoides o cultivos de células 2D para pruebas de drogas. Esto se debe principalmente a que los organoides/tumoroides del cáncer pueden imitar más fielmente el estado in vivo del tumor. Los tumoroides de cáncer colorrectal fueron los primeros en establecerse y actualmente son los sistemas modelo más estudiados. Posteriormente, se han investigado otros tipos de cáncer, como el de hígado, páncreas, gástrico, cerebral, de próstata, de ovario, de pulmón y de esófago, estableciendo que los tumoroides mantienen fidelidad a las características histopatológicas, genómicas y funcionales de los tumores primarios. Además, los tumoroides se pueden criopreservar y, por lo tanto, se pueden usar para biobancos. Esta característica de los tumoroides se describirá en detalle más adelante en la sección de revisión (Fig. 2).

Ventajas, desventajas y tipos de células utilizadas en cultivo.

La investigación preclínica del cáncer se realiza de forma rutinaria utilizando líneas celulares inmortalizadas derivadas del cáncer humano [78], pero cada vez más se utilizan xenoinjertos derivados del paciente (PDX) ya que mantienen la heterogeneidad original del tumor y las interacciones tumor-estroma [79, 80]. Sin embargo, generar un PDX es un proceso largo y costoso [81]. Los tumoroides se han desarrollado para abordar las limitaciones del uso de PDX. Los resultados de ambos ensayos fueron comparables; sin embargo, las pruebas de detección de fármacos tumoroides son más susceptibles de estandarización y se pueden realizar de forma rutinaria, en un período de tiempo más corto y con una cantidad limitada de tejido derivado de los pacientes [80, 82]. La mayoría de los tumoroides humanos se derivan de tumores primarios sin tratamiento previo de pacientes que se someten a cirugía antes de la radioterapia y cualquier tratamiento sistémico. Otras investigaciones han utilizado células madre pluripotentes (PSC) o células madre adultas (ADSC) [83], células mutadas para generar modelos tumorales mediante la manipulación de genes mediante métodos como Repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente interespaciadas (CRISPR) [84], transferencia de genes [ 85] y métodos de interferencia de ARN [86].

Para comprender la heterogeneidad genética de los tumores, en particular como parte del modelado de enfermedades, la investigación se ha centrado en el estado genético y epigenético de los tumoroides/organoides. Las alteraciones genéticas que están presentes en los tumores se capturan mediante tumoroides y, como tales, se han utilizado para determinar la progresión del cáncer de un paciente y la respuesta al tratamiento [87]. Por ejemplo, en el cáncer colorrectal, los genes impulsores de mutaciones como APC, KRAS, TP53, SMAD4, Wnt y PIK3CA se pueden encontrar en los tumoroides colorrectales [88].

La investigación en tumoroides hepáticos ha encontrado mutaciones en los genes CCND1 y CDKN2A, asociados con el ciclo celular, así como genes asociados con la remodelación de la cromatina (ARID1A y ARID2) [89]. En el cáncer de vejiga, la investigación de tumoroides ha encontrado mutaciones en TP53 y FGR3 [90]. Los tumoroides pueden mantener la heterogeneidad del tumor original, incluso después de 16 pases [77]. Este es un aspecto importante cuando se utilizan tumoroides. Con esta característica de recapitular el tumor original, la investigación de tumoroides ha arrojado luz sobre la identificación de mutaciones conocidas y nuevas variaciones genéticas durante la progresión de los tumores utilizando la secuenciación del exoma completo (WES). Incluso con varios pasajes, los tumoroides tienen mutaciones similares a su tumor original [91], lo que destaca que estos pueden usarse como modelos preclínicos confiables. Recientemente se ha descrito una fuerte dinámica clonal en los tumoroides, que da lugar a subclones menores preexistentes [92]. Es probable que la inestabilidad genómica inherente de las células cancerosas, como en todos los demás modelos, dé como resultado alteraciones genéticas completamente nuevas durante la propagación continua de modelos organoides. Esto se ha demostrado en diferentes tipos de cáncer, a saber, riñón [93], colorrectal [94], próstata [95], hígado y páncreas [96]. A medida que se disponga de datos genómicos coincidentes de múltiples puntos de tiempo a lo largo del pasaje de tumoroides, se requerirán estudios futuros para caracterizar el alcance de la evolución genómica en los organoides del cáncer. Por lo tanto, los tumoroides son sistemas modelo útiles para encontrar biomarcadores para mutaciones conductoras que promuevan el crecimiento tumoral y la progresión de la enfermedad como tumoroides. Esto se debe a la generación de una colección tumoroide significativamente grande (biobancos) que aumentaría la representación de genotipos raros, así como el poder estadístico para detectar marcadores moleculares de respuesta a fármacos. Además, los tumoroides se han utilizado para identificar la heterogeneidad subclonal, que es la causa principal de la resistencia a los tratamientos anticancerígenos modernos.

Los tumoroides derivados de pacientes se utilizaron inicialmente para el modelado de enfermedades y para capturar la inestabilidad genética. Actualmente, los tumoroides se utilizan para la detección de objetivos farmacológicos, así como para probar la eficacia de los fármacos (Fig. 3), lo que permite la medicina de precisión, que adapta la prevención y el tratamiento de enfermedades a las diferencias individuales en los genes, el medio ambiente y el estilo de vida.

Los tumoroides se pueden utilizar para biobancos, una forma sistemática y fácil de almacenar material clínico de pacientes para futuras investigaciones. Los tumoroides se pueden caracterizar para identificar biomarcadores que desempeñan un papel en el inicio y la progresión del cáncer, el origen celular, la capacidad de resistencia a los medicamentos y la conexión del genotipo y el fenotipo específicos del paciente (perfiles ómicos, por ejemplo, genómica, transcriptómica, proteómica, metabolómica).

Hans Clevers y su equipo realizaron investigaciones anteriores relacionadas con el modelo de cultivo de organoide (preclínico) en 2009 utilizando células madre intestinales Lgr5 + [97]. Sin embargo, el uso por primera vez de tumoroides para la detección de drogas fue realizado por Van de Wetering et al. en 2015 [98]. Desde entonces, el cribado de fármacos utilizando tumoroides derivados de pacientes ha tenido un avance significativo. La mayor parte de la investigación hasta el momento se realiza utilizando tumoroides colorrectales para la detección de drogas. Van de Wetering et al. han logrado una eficiencia del 90% en el desarrollo exitoso de tumoroides colorrectales derivados de pacientes para la detección de drogas. Han desarrollado tumoroides en un formato de 384 pocillos mediante la lectura de viabilidad celular basada en luminiscencia para informar la susceptibilidad al fármaco y dichos tumoroides se utilizaron en análisis de drogas de alto rendimiento. Los hallazgos también sugieren la asociación gen-fármaco de los tumoroides. Por ejemplo, los tumoroides con mutaciones en TP53 eran resistentes a nutlin3a (inhibidor de MDM2) y los tumoroides con mutaciones en KRAS eran resistentes a cetuximab (inhibidor de EGFR). Se han realizado investigaciones similares utilizando tumoroides de cáncer de mama [99]. Se demostraron similitudes moleculares y genéticas entre los tumoroides y el tumor original, y aquellos con mutaciones BRCA fueron sensibles a los inhibidores de PARP, lo cual fue consistente con las pruebas clínicas de fármacos [100].

Pauli et al. han utilizado varios tipos de cáncer de diferentes localizaciones anatómicas para establecer tumoroides [101]. Se realizó WES para confirmar similitudes genéticas entre tumoroides y tumores primarios (96%). Además, existe una tendencia a utilizar asociaciones conocidas entre genes y fármacos (n = 160) en tumoroides mediante el cribado de fármacos de alto rendimiento con análisis genómico [101]. De manera similar, algunos estudios han predicho los resultados de los tratamientos farmacológicos utilizando análisis genómicos de los organoides del cáncer [102].

El cribado de fármacos es uno de los componentes más importantes para encontrar reacciones adversas relacionadas con fármacos [103]. Los estudios han utilizado organoides de órganos humanos sanos, como riñones, hígado e intestino, para verificar la resistencia a los medicamentos [104]. Además, los estudios realizados con organoides intestinales se han utilizado para identificar la entrada, salida y metabolismo de fármacos, lo que demuestra el potencial para determinar la farmacodinámica de los fármacos en el futuro [105].

La heterogeneidad del cáncer tiene un gran impacto en los resultados del tratamiento. Como resultado, la medicina de precisión se está volviendo cada vez más importante, con el desarrollo de planes de tratamiento de cáncer individualizados basados ​​en marcadores de pronóstico cada vez más específicos y terapias altamente dirigidas. Los tumoroides personalizados que se derivan de pacientes individuales se pueden usar para pruebas genómicas/transcriptómicas [106]. Debido a la complejidad genómica, existe una falta de comprensión de la farmacogenómica en oncología [107]. Se han realizado varios estudios para encontrar la eficacia de la medicina personalizada contra el cáncer basada en la recapitulación de las características genómicas e histológicas [108]. Los tumoroides derivados de pacientes bien diseñados pueden ser la herramienta más útil para la medicina de precisión, ya que los tumoroides pueden derivarse de una pequeña muestra de tumor, así como de diferentes regiones del tumor y, por lo tanto, pueden detectar biomarcadores de pronóstico, medicamentos contra el cáncer. y optimizar la inmunoterapia [109]. Los organoides del cáncer se pueden utilizar para definir los mecanismos subyacentes a la inmunidad, ya que el tumor puede contener linfocitos que se infiltran en el tumor y otras células inmunitarias, lo que les hace recapitular las características moleculares y celulares clave de los tumores primarios o secundarios[110]. Sin embargo, la falta de vasculatura de los tumoroides limita su capacidad para ser utilizados como modelos precisos para estudiar los efectos de las inmunoterapias[111]. Se han desarrollado modelos complejos de organoides de cáncer para superar estas limitaciones mediante el cultivo conjunto de organoides de cáncer con células inmunitarias [112], fibroblastos asociados al cáncer [113] y células progenitoras mesodérmicas [111, 114, 115]. Además, el cultivo conjunto de tumoroides con células mononucleares de sangre periférica o células inmunitarias de los ganglios linfáticos puede modelar ciclos de inmunidad contra el cáncer, como la liberación de antígenos de células cancerosas/presentación de células cancerosas, preparación/activación de células T, tráfico/infiltración de células T en el tumor , reconocimiento de células T/eliminación de células cancerosas [111, 115, 116]. Se han sugerido suplementos adicionales, como anticuerpos anti-CD28, anti-CD3 e IL-2, para la conservación a largo plazo de las células inmunitarias [111, 117]. Se han realizado numerosos ensayos clínicos para evaluar las diversas aplicaciones de los tumoroides y su eficacia en la inmunoterapia de precisión contra el cáncer [111, 118]. La optimización de las plataformas de detección de fármacos en términos de sensibilidad y robustez es, por lo tanto, un aspecto crítico antes de que los modelos basados ​​en organoides puedan usarse en la práctica clínica [110].

Uno de los primeros artículos publicados en el campo de los tumoroides derivados de HNC fue el de Tanaka et al. [119]. Han introducido un método llamado esferoides originados en tejido canceroso (CTOS), realizado en base a un protocolo desarrollado por Kondo et al. [120]. El resto de los trabajos en este campo fueron publicados por los grupos de Clevers y Driehuis [77, 121, 122] y los grupos de investigación de Kijima y Nakagawa [123, 124]. Aunque el grupo de investigación de Kijima y Nakagawa se ha centrado principalmente en el adenocarcinoma de esófago (EAC) y el carcinoma de células escamosas de esófago (ESCC), han afirmado que este método se puede adaptar para su uso con HNC [123, 124]. La Tabla 1 destaca los métodos utilizados para la investigación de tumoroides HNC.

Al desarrollar tumoroides, es importante que el método que se utilice no influya en el estado del tumor in vivo. Tanaka et al. no mencionan cómo se recogieron sus muestras [119]. Sin embargo, los estudios enumerados en la Tabla 2 enfatizan la importancia de protocolos apropiados de recolección de muestras y procesamiento de tejidos. En los métodos de Clevers y Driehuis, las muestras de tumores se recolectaron en medio Eagle modificado de Dulbecco avanzado/F-12 de Ham (Advanced DMEM/F12) con L-alanil-L-glutamina, que es un dipéptido sustituto de la L-glutamina (1 × GlutaMAX ), e incluía penicilina-estreptomicina, HEPES y primocina [62]. Un estudio reciente publicado por el mismo grupo recomendó la adición del inhibidor de la quinasa Rho (ROCK) (Y-27632), que ayuda a las células tumorales a proliferar en cultivos de organoides [92]. También desaconsejan el transporte de muestras en PBS esterilizado helado, ya que puede provocar la muerte celular. Destacan la importancia de mantener la viabilidad de la muestra tumoral (de color rosa) durante la recogida y el transporte. El método de Clevers y Driehuis ha sido capaz de mantener organoides viables hasta 72 h a 4 ˚C [92]. Sin embargo, Kijima y Nakagawa recomiendan el transporte de muestras en hielo húmedo (4 ˚C). Para el transporte durante la noche en medio basal que contiene DMEM/F12 con 1x GlutaMAX incluido con ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico (HEPES), se han utilizado antibiótico-antimicótico y gentamicina.

En el método CTOS, Tanaka et al. lavaron el tejido tumoral en HBSS (Invitrogen, Carlsbad, CA), seguido de la eliminación del tejido necrótico. A continuación, la muestra de tejido tumoral se desmenuzó mecánicamente en pequeños trozos y se lavó de nuevo con HBSS. Las muestras trituradas se digirieron con 0,28 unidades/mL de Liberase DH (Roche, Basilea, Suiza) y 10 μg/mL de DNasa I (Roche) en medio DMEM/Ham's F12 (Wako Pure Chemical Industries, Osaka, Japón) con agitación constante durante 2 h a 37 °C. Las muestras digeridas se filtraron progresivamente a través de una malla metálica con un diámetro de poro de 100 μm (Sigma Aldrich) y una malla de 40 μm (BD Falcon, Franklin Lakes, NJ, EE. UU.). Los fragmentos recolectados se cultivaron en placas de cultivo de unión ultrabaja (Corning, Corning, NY) durante 24 a 72 h con StemPro hESC (Invitrogen) y 8 ng/mL bFGF (Invitrogen) para generar CTOS. Los CTOS se transfirieron a Matrigel y se cultivaron en un medio de crecimiento una vez que se completó la formación. Los autores mencionaron que las líneas celulares CTOS existentes podrían cultivarse durante más de cinco pases y el perfil STR confirmó líneas celulares genéticamente únicas. Esta declaración lleva a la pregunta de si CTOS tiene más cualidades esferoides que cualidades tumoroides, ya que COTS consiste en líneas celulares genéticamente uniformes. La metodología es relativamente simple; sin embargo, la tasa de éxito fue del 30,2% e inferior en comparación con otros métodos.

El procesamiento de muestras para ambos protocolos indicados en la Tabla 2 comienza con la fragmentación mecánica de las muestras de tumores. Para la digestión enzimática, Clevers usó 12,5 % de tripsina [77], mientras que Kijima y Nakagawa usaron una mezcla de colagenasa IV, Y-27632 y HBSS-DF (HBSS-DFCY) para digerir la muestra del tumor, y luego 0,25 % de tripsina con ADNasa Me añadieron para una mayor digestión [123]. Ambos métodos utilizan un filtro de 100 µm para filtrar las células de la mezcla [77, 123]. Las células suspendidas inteligentes en el factor de crecimiento Cultrex redujeron la BME tipo 2 [77], mientras que Kijima y Nakaga usaron Matrigel [123]. Los componentes de cultivo de organoides son diferentes en cada método (Tabla 2). Después de establecer el cultivo de organoides, ambos equipos pasan los organoides en un plazo de 7 a 14 días y cambian los medios en un plazo de 2 a 3 días. Teniendo en cuenta la eficiencia de estos métodos, ambos afirman tener tasas de éxito del 60 al 80 % [77, 121, 123].

Tanaka et al. han evaluado la respuesta de los organoides y sus líneas celulares correspondientes al cisplatino y al docetaxel para determinar si los organoides son modelos adecuados para los estudios de fármacos. Cabe destacar que han creado un organoide (MDA-HN-2C) a partir de un paciente en recaída que se sometió a tratamientos con radioterapia, cisplatino, docetaxel y cetuximab. MDA-HN2016-2, una línea celular establecida a partir del organoide MDA-HN-2C, tiene la IC50 más alta en comparación con otras líneas celulares. Además, los autores mencionaron que MDA-HN-2C demostró una resistencia significativa a docetaxel en comparación con MDA-HN2016-2. Realizaron pruebas de drogas utilizando otras tres líneas de organoides (MDA-HN-1C, -18C y -21C) que demostraron diferentes sensibilidades hacia el cisplatino. En general, la IC50 de cisplatino para MDA-HN-1C, MDA-HN2016-2, -18 y -21 fue de 0,76 µmol/L, 0,80 µmol/L, 1,12 µmol/L y 0,42 µmol/L, y la IC50 de docetaxel fue de 1,57 nmol/ L, 0,59 nmol/L, 0,49 nmol/L y 0,30 nmol/L. No han evaluado los biomarcadores genómicos de estos pacientes u organoides, sin embargo, demostraron la diferencia en la sensibilidad al cisplatino de estos pacientes debido a la expresión de p53 de tipo salvaje (mayor sensibilidad al cisplatino) en comparación con p53 nulo y p53 mutante portador de células (menos sensible al cisplatino) [119].

Los métodos de cultivo de tumoroides derivados de HNC de Clevers y Driehuis se han utilizado para probar la eficacia de la quimioterapia, la radioterapia y las terapias dirigidas actuales. Inicialmente, probaron medicamentos de uso común como cisplatino, carboplatino y cetuximab. Más tarde utilizaron radioterapia (campo gris) en organoides o una combinación de quimioterapia y radioterapia para evaluar la sinergia en organoides. También incluyeron terapias dirigidas como alpelisib (inhibidor de PIK3CA), vemurafenib (inhibidor de BRAF), niraparib (inhibidor de PARP), everolimus (inhibidor de mTOR) y AZD4547 (inhibidor de FGFR) en modelos de cultivo de organoides derivados de HNC que miden los niveles de ATP por título celular. -Glo (3-D Reagent, Promega) y los métodos de luminiscencia (lector de microplacas multimodo Spark, Tecan) para determinar la IC50 de fármacos [77]. Los investigadores también han utilizado el método de métricas de inhibición de la tasa de crecimiento (GR), junto con las mediciones del área bajo la curva (AUC) y IC50. Como ejemplo, se utilizaron fármacos como carboplatino y alpelisib para demostrar la sensibilidad a fármacos de los tumoroides HNC. La metodología de detección de drogas fue similar al método de investigación publicado anteriormente de Clevers y Driehuis [121].

Los protocolos de organoides/tumoroides derivados de HNC de Clevers y Driehuis se desarrollaron utilizando muestras de biopsia y tejido tumoral o mucosa oral sana y normal, respectivamente. Los protocolos incluyen la caracterización de tumoroides mediante histología, expresión génica y perfiles mutacionales [77, 121]. Han proporcionado el primer modelo de estudio en 3D para el virus del herpes simple (VHS) y descubrieron que los queratinocitos son esenciales para la producción de viriones en los estudios del virus del papiloma humano (VPH16). En su estudio, demuestran que el 50-90% de los tumoroides sobreexpresan EGFR. Sin embargo, EGFR no es un biomarcador de pronóstico efectivo para Cetuximab [122]. De manera similar, la presencia de mutaciones en el gen PIK3CA no se correlacionó con el éxito del tratamiento con alpelisib. Probaron el uso de vemurafenib en dos líneas tumoroides con mutaciones BRAF. Solo una línea celular mostró una mayor sensibilidad hacia el fármaco. Se probaron otras terapias dirigidas (everolimus, niraparib y AZD4547) en un panel de tumoroides sin mutaciones en PARP, MTOR y FGFR y produjeron diversas sensibilidades hacia las terapias. Sugirieron que esto puede deberse a una activación genética posterior que interfiere con la acción de la terapia dirigida [121]. Clever et al. también intentaron establecer tumoroides con cocultivos de células inmunitarias que proporcionan una arquitectura tisular 3D para tratamientos farmacológicos [77].

Kijima y Nakagawa utilizaron un sistema modelo de cultivo tumoroide derivado de HNC para determinar la respuesta farmacológica del cisplatino y el paclitaxel mediante el método Cell Titer-Glo 3D [123, 124]. De manera similar al método de Clevers y Driehuis, Kijima y Nakagawa destacaron la importancia de usar tumoroides en un entorno de alto rendimiento para evaluar la sensibilidad a los fármacos [124]. Kijima et al. han usado CD44 como un biomarcador objetivo de fármacos porque CD44 se expresa mucho en la superficie de las células tumorales en comparación con la mucosa normal. Han demostrado que el reactivo de quimioterapia con fluorouracilo (5Fu) tiene una mayor resistencia para las células expresadas en CD44. También enfatizan el papel del entorno del tumor, que abarca las células inmunitarias, las células endoteliales y los fibroblastos asociados con el cáncer. Además, el mismo grupo ha sugerido que en futuras aplicaciones clínicas sería beneficioso analizar tanto los estadios precancerosos como las lesiones metastásicas [123].

Los sistemas de modelo de cultivo de organoide/tumouroide tienen claras ventajas sobre los sistemas de cultivo de células 2D y 3D; sin embargo, es necesario abordar varias limitaciones antes de la implementación clínica. En primer lugar, es importante establecer tumoroides con mínima contaminación bacteriana y fúngica, lo que puede alterar la respuesta a los tratamientos farmacológicos [125]. En segundo lugar, faltan protocolos estandarizados para el desarrollo de tumoroides. Por ejemplo, debe haber un flujo de trabajo específico del tumor para establecer los tumoroides desde el momento de la cirugía hasta que se transporte y procese en el laboratorio. Más aún, el cultivo de tumoroides depende de la condición de la muestra del tumor en el momento del cultivo. En particular, el aumento del tiempo entre la recolección del tejido tumoral y el cultivo afecta negativamente la integridad del tejido tumoral y la viabilidad celular [126]. La metodología, especialmente los medios y suplementos, difiere entre laboratorios incluso para el mismo tipo de cáncer [50].

Se sabe que los tumoroides imitan el microambiente del tumor mejor que el cultivo celular 2D, sin embargo, los tumoroides carecen de redes vasculares y neuronales. Más aún, la ausencia de un aumento de la presión intersticial en los cultivos tumoroides puede dar lugar a variaciones que pueden influir en la detección de fármacos [127, 128]. Además, la heterogeneidad de las muestras de tejido tumoral derivadas de pacientes con cáncer puede contribuir a una mayor variabilidad y puede afectar la reproducibilidad de los tumoroides [126, 129]. El equilibrio entre los costos y el tiempo para generar tumoroides frente a sus ventajas inherentes es otra razón de la escasez actual de detección de fármacos utilizando tumoroides derivados de pacientes con HNC.

Desde el descubrimiento y el desarrollo hasta el seguimiento de la seguridad de los medicamentos poscomercialización por parte de la FDA, el desarrollo típico de un fármaco contra el cáncer exitoso lleva más de una década y cuesta en promedio US$ 1000 millones [130]. Solo el 5 % de los fármacos potenciales (p. ej., sulfato de bleomicina, cetuximab, docetaxel, hidroxiurea, nivolumab, pembrolizumab) [38] progresarán hasta convertirse en un fármaco líder, que puede desarrollarse en laboratorios con buenas prácticas de laboratorio o buenas prácticas médicas antes de la fabricación. fase [130]. Esto se debe en gran parte a la dependencia de modelos de cultivo celular 2D y modelos animales que solo recapitulan parcialmente los perfiles genómicos y fisiopatológicos de los pacientes con cáncer, lo que podría obstaculizar la eficacia clínica y la toxicidad. Hasta la fecha, existe una brecha significativa entre la investigación in vitro y la clínica, por lo que se necesita mucho un método de cultivo celular eficaz y sólido. El cultivo de tumoroides puede servir como un modelo in vitro eficaz para las pruebas de fármacos, ya que los tumoroides recapitulan la arquitectura 3D de las células y los tejidos de los tumores y mantienen la heterogeneidad del tumor original.

Cuando se utilizan tumoroides derivados de pacientes, se pueden categorizar de acuerdo con la ubicación anatómica, la constitución genética y la heterogeneidad clonal del tumor para una mejor comprensión de la detección de fármacos [131]. En comparación con otros tipos de tumores, no hay mutaciones de "puntos calientes" funcionales comunes para HNC, y esto ha tenido un impacto negativo en el desarrollo de fármacos. Por lo tanto, es importante desarrollar un modelo de cultivo con tumoroides individualizados, integrado con un flujo de trabajo efectivo desde la recolección de tejido tumoral hasta el cultivo. El primer paso para desarrollar el cultivo de tumoroides es establecer un protocolo que aborde suficientemente aspectos clave como las condiciones de cultivo, la eliminación de células contaminantes y los protocolos de caracterización.

También es importante determinar posibles biomarcadores genómicos/epigenómicos antes de realizar pruebas de fármacos en cánceres altamente heterogéneos, como el HNC. Por lo tanto, los tumores y tumoroides de los pacientes pueden analizarse genéticamente mediante secuenciación de ADN y ARN. En la detección de fármacos, estos datos se pueden utilizar para ensayos preclínicos, así como para ensayos coclínicos en los que se realizan simultáneamente estudios preclínicos y ensayos clínicos. Los datos genéticos y transcriptómicos pueden traducirse en la identificación de un mejor biomarcador para el tratamiento farmacológico de HNC en el futuro. Cuando un paciente se inscribe en un ensayo clínico de cáncer, se puede tomar una muestra de mucosa oral normal y una muestra de tumor. A partir de estas muestras, se pueden establecer organoides, así como tumoroides sin tratamiento previo. Se pueden administrar fármacos a organoides y tumoroides para determinar la respuesta del paciente al tratamiento. Los tumoroides se pueden usar para identificar la farmacodinámica del fármaco junto con los organoides, que se pueden usar para identificar la toxicidad limitante de la dosis. Si los medicamentos muestran una alta eficacia en los organoides y tumoroides derivados del paciente, los pacientes podrían continuar con los ensayos clínicos. En un escenario donde los medicamentos demuestren baja eficiencia, el paciente podría ser retirado de los ensayos clínicos. Además, cuando el tejido tumoral está disponible después del tratamiento (p. ej., cirugía después de que los pacientes se someten a quimioterapia), los tumores se pueden recolectar y desarrollar en tumoroides posteriores al tratamiento, que se pueden usar para experimentos de mecanismo de resistencia o sensibilidad a fármacos. Los tumoroides derivados de los tratamientos posteriores se pueden usar para probar fármacos alternativos, agentes únicos o combinaciones para comprender los efectos sinérgicos de las terapias contra el cáncer, lo que podría ser útil para crear regímenes terapéuticos alternativos.

Los tumoroides tienen el potencial de ser una herramienta poderosa para la terapia contra el cáncer personalizada para los pacientes. Este método permite la creación de modelos de laboratorio directamente a partir del tejido tumoral del paciente, eliminando la necesidad de alteración o transformación previa (p. ej., comprender el perfil genómico del paciente). Esto conduce a un modelo in vitro altamente personalizado que replica la arquitectura 3D, la morfología, la fisiopatología y la capacidad de respuesta a la terapia del tejido tumoral in vivo, esencialmente replicando al paciente en el entorno preclínico y la heterogeneidad del tumor y ayudando a seleccionar el mejor tratamiento para cada paciente.

Los sistemas modelo de cultivo tumoroide se han desarrollado aún más utilizando diferentes métodos, como microportadores [34], método de interfaz aire-líquido (ALI) [35, 36], dispositivo microfluídico, modelos Organoid-On-A-Chip [28, 34], y organoides con biorreactores [34, 37]. Estos métodos se encuentran actualmente en una etapa de desarrollo, con un enfoque significativo en el entorno extracelular, incluidos los aportes vasculares, neuronales y del sistema inmunitario.

A pesar de estos desafíos, existe una fuerte evidencia de que los tumoroides se pueden utilizar como una herramienta preclínica sólida para la detección de fármacos, la medicina de precisión y el desarrollo de tratamientos farmacológicos contra el cáncer.

No aplica.

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sudha rao

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Chamindie Punyadeera

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BWMT, JB, PL, SR, SV, LK, NKH y CP contribuyeron a la redacción del documento.

Correspondencia a Chamindie Punyadeera.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Basnayake, BWMTJ, Leo, P., Rao, S. et al. Cultivos tumoroides derivados de pacientes con cáncer de cabeza y cuello: oportunidades y desafíos. Br J Cancer 128, 1807–1818 (2023). https://doi.org/10.1038/s41416-023-02167-4

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Recibido: 14 Septiembre 2022

Revisado: 11 de enero de 2023

Aceptado: 16 enero 2023

Publicado: 10 febrero 2023

Fecha de emisión: 11 de mayo de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41416-023-02167-4

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