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Oct 12, 2023

un treg

Envejecimiento natural (2023)Citar esto

Envejecimiento natural (2023)Citar este artículo

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Las células T reguladoras (Treg) modulan varias enfermedades hepáticas relacionadas con el envejecimiento. Sin embargo, se desconocen los mecanismos moleculares que regulan la función Treg en este contexto. Aquí identificamos un ARN no codificante largo, Altre (ARN no codificante de proteínas expresado en células Treg del hígado envejecido), que se expresaba específicamente en el núcleo de las células Treg y aumentaba con el envejecimiento. La eliminación específica de Treg de Altre no afectó la homeostasis y la función de Treg en ratones jóvenes, pero causó disfunción metabólica de Treg, microambiente hepático inflamatorio, fibrosis hepática y cáncer de hígado en ratones de edad avanzada. El agotamiento de Altre redujo la integridad mitocondrial Treg y la capacidad respiratoria, e indujo la acumulación de especies reactivas de oxígeno, lo que aumentó la apoptosis intrahepática de Treg en ratones de edad avanzada. Además, el análisis lipidómico identificó una especie específica de lípidos que impulsa el envejecimiento de las Treg y la apoptosis en el microambiente hepático envejecido. De manera mecánica, Altre interactúa con Yin Yang 1 para orquestar su ocupación en la cromatina, regulando así la expresión de un grupo de genes mitocondriales y manteniendo una función mitocondrial óptima y la aptitud Treg en el hígado de ratones de edad avanzada. En conclusión, el Altre de ARN no codificante largo nuclear específico de Treg mantiene la homeostasis inmunometabólica del hígado envejecido a través de la función mitocondrial óptima regulada por Yin Yang 1 y el microambiente inmunológico del hígado sostenido por Treg. Por lo tanto, Altre es una posible diana terapéutica para el tratamiento de las enfermedades hepáticas que afectan a los adultos mayores.

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Todos los datos necesarios para evaluar las conclusiones de este artículo están presentes en el documento o en los materiales complementarios (o en ambos). Los datos de RNA-seq a granel generados en este estudio están disponibles en Gene Expression Omnibus (números de acceso GSE227799, GSE227837, GSE229374 y GSE227838). Los datos de secuenciación de lectura larga de Nanopore están disponibles en Genome Sequence Archive (https://bigd.big.ac.cn/gsa/browse/) con el número de acceso. CRA010415. Los datos de proteómica de MS están disponibles a través de la base de datos PRIDE (http://www.proteomexchange.org) bajo el número de acceso. PXD041040. La cepa de ratón loxP Altre puede ser proporcionada por H.-BL en espera de una revisión científica y un acuerdo de transferencia de materiales completado. Las solicitudes de esas líneas de ratón deben enviarse a H.-BL

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Damos las gracias a W. Li por ayudar con el análisis de espectrometría de masas; J. Zhao y J. Hu por su ayuda con el genotipado y la recolección de muestras; P. Ranney y C. Hughes por su ayuda inicial y sugerencias en la generación de ratones Altre loxP; X. Wang y H. Li por su contribución a la discusión clave; todos los miembros de los laboratorios Li para discusiones y sugerencias; y las instalaciones centrales de secuenciación y citometría de flujo en el Instituto de Inmunología de Shanghai por su apoyo. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (núms. 82341017, 82030042, 32070917 y 82111540277 a H.-BL; n.º 82202017 a CD; n.º 82271756 a JZ), el Instituto Internacional de Inmunología de Chongqing (núm. 2021YJC01 a H.-BL), el Ministerio de Ciencia y Tecnología de China (n.º 2021YFA1100800 a H.-BL), la Comisión de Ciencia y Tecnología de Shanghái (n.º 20JC1417400, 201409005500 y 20JC1410100 a H.-BL; n.º 20ZR1472900 a YY; n.° 22QA1408100 a JZ), la Comisión Municipal de Salud de Shanghái (n.° 2022XD047 y 2022JC001 a H.-BL), el Equipo de Investigación Innovadora de Universidades Locales de Alto Nivel en Shanghái (n.° SHSMU-ZDCX20212501 a H.- BL; n.º SHSMU-ZDCX20212500 a JZ) y China Postdoctoral Science Foundation (n.º 2021M702160 a CD). Los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de datos, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito.

Estos autores contribuyeron por igual: Chenbo Ding, Zhibin Yu, Esen Sefik, Jing Zhou.

Centro Médico sobre el Envejecimiento, Centro de Enfermedades Inmunológicas del Instituto de Inmunología de Shanghái, Hospital Ruijin, Facultad de Medicina de la Universidad Jiao Tong de Shanghái, Shanghái, China

Chenbo Ding, Zhibin Yu, Jing Zhou, Gaoyang Wang, Bin Li, Youqiong Ye y Hua-Bing Li

Facultad de Medicina de la Universidad Jiao Tong de Shanghai-Instituto de Metabolismo Inmune de Yale, Facultad de Medicina de la Universidad Jiao Tong de Shanghai, Shanghai, China

Chenbo Ding, Zhibin Yu, Jing Zhou y Hua-Bing Li

Departamento de Inmunobiología, Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, New Haven, CT, EE. UU.

Esen Sefik, Eleanna Coffee y Richard A. Flavell

Instituto Médico Howard Hughes, Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, New Haven, CT, EE. UU.

Esen Sefik y Richard A. Flavell

Departamento de Geriatría, Centro Médico sobre el Envejecimiento del Hospital Ruijin, Facultad de Medicina de la Universidad Jiao Tong de Shanghái, Shanghái, China

Weiguo Hu y Hua Bing Li

Instituto Internacional de Inmunología de Chongqing, Chongqing, China

Hua Bing Li

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H.-BL concibió, supervisó y dirigió el estudio. CD y ZY realizaron todos los experimentos principales con la ayuda de ES y JZJZ y EK brindaron asesoramiento experto sobre biología hepática. ES y YY proporcionaron ayuda con el RNA-seq. YY realizó los análisis de RNA-seq y MS a granel. GW realizó el análisis de secuenciación de lectura larga de Nanopore. CD, ZY y YY analizaron los datos. BL, WH, RAF y YY contribuyeron a los debates clave. CD redactó y revisó el documento. H.-BL escribió y revisó el documento. Todos los autores discutieron los resultados y comentaron el artículo.

Correspondencia a Hua-Bing Li.

RAF es consultor de GSK y Zai Lab; H.-BL es consultor de CARsgen Therapeutics. Los demás autores declaran no tener intereses contrapuestos.

Nature Aging agradece a Nikolai Timchenko, Ye Zheng y los otros revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

a, nivel de ARNm de Foxp3 y Gm16157 en células T convencionales (Tconv) y Treg aisladas de ratones indicadores FOXP3-IRES-mRFP (n = 4). Prueba t de dos colas. b, Nivel relativo de Gm16157 en diferentes subconjuntos de células T según nuestros datos de pantalla CRISPR anteriores (GSE153862). c, Porcentaje de entrada de Altre en el citoplasma nuclear y cromatina, Hprt es un gen codificador de proteínas como control positivo de citoplasma, Neat1 y Malat1 son ARN largos no codificantes como controles positivos de nuclearplasma y cromatina (n = 3 células biológicamente independientes). Los datos son media ± sd

Datos fuente

Análisis de secuenciación de lectura larga de nanoporos del lncRNA Altre.

a, Los dos sitios lox se insertaron en los exones tercero y cuarto del locus Altre mediante tecnología de recombinación de células madre embrionarias. b, estrategia de activación de citometría de flujo representativa para timocitos. c, estrategia de selección de citometría de flujo representativa para células T CD4+ y células T CD8+ en bazo, ganglios linfáticos, hígado, VAT (tejido adiposo visceral) y colon. d, Gráficos representativos de citometría de flujo de los subconjuntos CD4+ y CD8+ en el timo (panel superior) y el bazo (panel inferior) de ratones Altref/f y Altref/f Cd4Cre (2 meses de edad; n = 3). e, Análisis estadístico del porcentaje de diferentes subconjuntos de células T en el timo y el bazo de ratones jóvenes Altref/f y Altref/f Cd4Cre como en d. Prueba t de dos colas. f, El nivel relativo de Altre y sus genes vecinos Igf1r, Pgpep1l y Fam169b se analizaron mediante qRT-PCR en células Treg de ratones Altref/f y Altref/f Cd4Cre (n = 4). Prueba t de dos colas. g, Análisis estadístico del porcentaje de células Treg CD45+CD4+CD25+Foxp3+ en el timo, bazo, hígado y VAT de ratones Altref/f y Altref/f Cd4Cre (2 meses de edad; Altref/f, n = 5; Altref/f Cd4Cre, n = 6). Prueba t de dos colas. h, el nivel relativo de Il10, Pdcd1, Ctla4 e Il2ra se analizó mediante qRT-PCR en células Treg de ratones jóvenes Altref/f y Altref/f Cd4Cre (2 meses de edad; n = 4). Prueba t de dos colas. Los datos son la media ± sd NS, no significativos.

Datos fuente

a, Gráficos representativos de citometría de flujo de diferenciación de células T vírgenes en Treg (n = 3 células biológicamente independientes) y subconjuntos efectores Th17 (n = 4 células biológicamente independientes). b, análisis estadístico de frecuencia para la población cerrada como en a. Prueba t de dos colas. Los datos son la media ± sd c, citometría de flujo representativa (panel izquierdo) y análisis estadístico (panel derecho) de la supresión de la proliferación de células T vírgenes mediada por células Treg, según lo determinado por citometría de flujo usando la dilución CellTrace Violet, para periféricos (grupo de células esplénicas y esplénicas). ganglio linfático) Células Treg aisladas de ratones Altref/f y Altref/f Cd4Cre (2 meses de edad; n = 3) y cocultivadas con células T vírgenes WT en las proporciones indicadas, ANOVA de dos vías. Los datos son la media ± sd d, puntuación EAE de ratones Altref/f y Altref/f Cd4Cre (2 meses de edad; Altref/f, n = 9; Altref/f Cd4Cre, n = 10), ANOVA de dos vías. Los datos son media ± sem e, análisis del tamaño del tumor de ratones Altref/f y Altref/f Cd4Cre (2 meses de edad; n = 7), prueba U de Mann-Whitney de dos colas. Los datos son la media ± sem f, cambios en el peso corporal después de la transferencia adoptiva de células T y células T vírgenes CD45RBhi a ratones huésped Rag2-/- (n = 5), ANOVA de dos vías. Células Treg aisladas de ratones jóvenes Altref/f y Altref/f Cd4Cre (2 meses de edad). Los datos son la media ± sd NS, no significativos.

Datos fuente

a, Nivel relativo de Altre en Tregs aislado de varios tejidos (bazo, hígado, colon y VAT) en ratones de 8 semanas de edad (n = 3). b, Nivel relativo de Altre en Tregs aislado de varios tejidos (bazo, hígado, colon y VAT) en ratones de 6 meses (n = 3). c, Nivel relativo de Altre en Tregs aislado de varios tejidos (bazo, hígado, colon y VAT) en ratones de 14 meses (n = 3). Los datos son media ± sd

Datos fuente

a, Cambios en el peso corporal después de la transferencia adoptiva de células T vírgenes CD45RBhi y Tregs a ratones huéspedes Rag2-/- (n = 6), ANOVA de dos vías. Se aislaron Tregs de ratones jóvenes Altre-WT y Altre-KO (2 meses de edad). b, El nivel relativo de los genes vecinos de Altre Igf1r, Pgpep1l y Fam169b se analizó mediante qRT-PCR en Tregs de ratones jóvenes Altre-WT y Altre-KO (2 meses de edad; n = 3). Prueba t de dos colas. c, El nivel relativo de los genes vecinos de Altre Igf1r, Pgpep1l y Fam169b se analizó mediante qRT-PCR en Tregs de ratones Altre-WT y Altre-KO envejecidos (14 meses de edad; n = 4). Prueba t de dos colas. Los datos son la media ± sd NS, no significativos.

Datos fuente

a, Gráficos de citometría de flujo representativos de la tinción de CD44 y CD62L en las células T CD4+ del hígado aisladas de ratones Altre-WT y Altre-KO (14 meses de edad). b, Análisis estadístico del porcentaje de subconjuntos CD62L+CD44−, CD62L+CD44+ y CD62L−CD44+ en células T CD4+ en el hígado de ratones envejecidos Altre-WT y Altre-KO (n = 6) como en a. Prueba t de dos colas. c, Gráficos de citometría de flujo representativos de la tinción de CD44 y CD62L en las células T CD8+ del hígado aisladas de ratones Altre-WT y Altre-KO (14 meses de edad). d, Análisis estadístico del porcentaje de subconjuntos CD62L+CD44−, CD62L+CD44+ y CD62L−CD44+ en células T CD8+ en el hígado de ratones envejecidos Altre-WT y Altre-KO (n = 6) como en c. Prueba t de dos colas. e, Análisis estadístico del porcentaje de células T CD45+CD4+ en el bazo, hígado y VAT de ratones Altre-WT y Altre-KO (14 meses de edad; n = 6). Prueba t de dos colas. f, Análisis estadístico del porcentaje de células T CD45+CD8+ en el bazo (n = 6), el hígado (n = 6) y el VAT (n = 5) de ratones envejecidos Altre-WT y Altre-KO (14 meses de edad). ). Prueba t de dos colas. g, Análisis estadístico del porcentaje de células T CD45+ γδ en el bazo (Altre-WT, n = 6; Altre-KO, n = 6), hígado (Altre-WT, n = 5; Altre-KO, n = 6 ) y VAT (Altre-WT, n = 4; Altre-KO, n = 4) de ratones envejecidos (14 meses). Prueba t de dos colas. Los datos son la media ± sd NS, no significativos.

Datos fuente

a, Análisis estadístico del porcentaje de IFN-γ+ en células T CD45+CD4+ en bazo (Altre-WT, n = 6; Altre-KO, n = 5) e hígado (Altre-WT, n = 6; Altre -KO, n = 6) de ratones envejecidos (14 meses). Prueba t de dos colas. b, Análisis estadístico del porcentaje de IFN-γ+ en células T CD45+CD8+ en bazo (Altre-WT, n = 6; Altre-KO, n = 5) e hígado (Altre-WT, n = 6; Altre -KO, n = 6) de ratones envejecidos (14 meses). Prueba t de dos colas. c, Análisis estadístico del porcentaje de IL-17A+ en células T CD45+CD4+ en bazo (n = 6) e hígado (n = 5) de ratones Altre-WT y Altre-KO (14 meses). Prueba t de dos colas. d, Análisis estadístico del porcentaje de IL-17A+ en células T CD45+CD8+ en bazo (Altre-WT, n = 4; Altre-KO, n = 6) e hígado (Altre-WT, n = 4; Altre- KO, n = 4) de ratones envejecidos (14 meses). Prueba t de dos colas. Los datos son la media ± sd NS, no significativos.

Datos fuente

a, Gráficos representativos de citometría de flujo de Tregs Altre-KO envejecidos (n = 6), Tregs Altre-KO envejecidos infectados con NC (n = 3) y vectores de lentivirus con sobreexpresión de Altre de ratón (n = 3), y luego realizaron potencial de membrana mitocondrial (MMP) utilizando el colorante fluorescente catiónico JC-10. Las células Treg se aislaron de ratones Altre-KO (14 meses de edad). b, Análisis estadístico de la intensidad de fluorescencia media (MFI) de JC-10 en Tregs Altre-KO envejecidos, Tregs Altre-KO envejecidos infectados con control negativo (NC) y vectores de lentivirus con sobreexpresión de Altre como en a. Prueba t de dos colas. Los datos son media ± sd

Datos fuente

a, Hematoxilina y eosina (H&E) representativas e hígados teñidos con aceite rojo de ratones Altre-WT y Altre-KO con la dieta rica en grasas durante 8 meses. El círculo indica un área de infiltración típica. b, Cuantificación de las puntuaciones histológicas correspondientes basadas en la tinción con aceite rojo (n = 13). Barra de escala, 25 μm. Prueba t de dos colas. c, Análisis estadístico de la frecuencia de la apoptosis temprana celular en células Treg jóvenes cocultivadas con fosfatidiletanolamina (PE 18:0/20:4) (n = 4 células biológicamente independientes). Prueba t de dos colas. d, Análisis estadístico de la frecuencia de la apoptosis temprana celular en células Treg jóvenes cocultivadas con policarbonato (PC 16:0/20:4) (n = 4 células biológicamente independientes). Prueba t de dos colas. e, Análisis estadístico de la frecuencia de la apoptosis temprana celular en células Treg jóvenes cocultivadas con policarbonato (PC 18:0/20:4) (n = 4 células biológicamente independientes). Prueba t de dos colas. f, el nivel relativo de YY1 se analizó mediante qRT-PCR en Tregs infectados con vectores de lentivirus de control negativo (NC), YY1-sgRNA1, YY1-sgRNA2 y YY1-sgRNA3. Se aislaron Tregs de ratones WT (2 meses de edad; n = 3). Prueba t de dos colas. Los datos son la media ± sd NS, no significativos.

Datos fuente

Secuencias de otras isoformas de la secuenciación de Nanopore.

Tabla Suplementaria 1

Cuadro complementario 2

Fuente de datos estadísticos.

Fuente de datos estadísticos.

Fuente de datos estadísticos.

Fuente de datos estadísticos.

Fuente de datos estadísticos.

Western blot sin procesar.

Fuente de datos estadísticos.

Fuente de datos estadísticos.

Fuente de datos estadísticos.

Fuente de datos estadísticos.

Fuente de datos estadísticos.

Fuente de datos estadísticos.

Fuente de datos estadísticos.

Fuente de datos estadísticos.

Fuente de datos estadísticos.

Fuente de datos estadísticos.

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Reimpresiones y permisos

Ding, C., Yu, Z., Sefik, E. et al. Un ARN no codificante largo específico de Treg mantiene la homeostasis inmunometabólica en el envejecimiento del hígado. Envejecimiento natural (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00428-8

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Recibido: 27 julio 2022

Aceptado: 28 de abril de 2023

Publicado: 05 junio 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s43587-023-00428-8

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